Глава 8. Наши клетки тоже стареют?

Вы ведь сами не верите в эту болтовню, разве не так? Во все эти диетические бредни, клизменные издевательства, грязевые компрессы, ханжеское половое воздержание! Разве что-нибудь изменится от этого в нашей жизни? Ну, поедим шесть месяцев грибы и виноград, погрызем проращенные зерна. Проживем из-за этого на годик дольше? Мы все равно все умрем, все — даже этот одержимый доктор Келлог! Разве не правда?

Т. Корагессан Бойл. Дорога на Веллвилл

Согласно картам Google, от моста Золотые ворота до дома Леонарда Хейфлика на побережье Сонома всего 104 мили. По моим прикидкам, весь путь должен был занять около двух с половиной часов, не больше. Однако, по словам Хейфлика, в реальности я буду ехать часа четыре. «Карты Google направят вас по самому длинному маршруту», — предупредил он в своем электронном письме после того, как согласился встретиться со мной в марте 2013 г.

Поэтому он переслал мне обычной «черепашьей» почтой нарисованную от руки и скопированную на ксероксе невероятно подробную карту, показывающую «единственно правильный» путь до его дома. Вся карта была покрыта нацарапанными от руки предостережениями типа «Соблюдайте все ограничения скорости!!!». Только на последние 27 миль у вас уйдет целый час, предупредил он.

Я все-таки сомневался в словах одного из самых выдающихся ученых XX века. Как, вероятно, и множество других людей. Но, как мне вскоре предстояло убедиться, его карта была точна во всех деталях. Там действительно были «радары скорости повсюду!». И действительно, мне потребовался целый час, чтобы проехать последнюю часть пути, пролегавшую по извилистому прибрежному шоссе. Когда ровно четыре часа спустя после пересечения Золотых ворот я подъехал к дому Хейфлика, у меня слегка кружилась голова от усталости и оставшегося позади серпантина.

«Вы были правы насчет дороги!» — с порога выпалил я. Хейфлик довольно хмыкнул. Он привык, что люди не верят ему — даже тогда, когда он точно знает, что прав.

Почти 60 лет назад молодой Лен Хейфлик, в те времена новоиспеченный кандидат наук, работал в лаборатории исследовательского института Вистар в Филадельфии, трудясь на переднем крае исследований рака. Его важная, но непрестижная работа состояла в том, чтобы выращивать и сохранять в живом состоянии группы человеческих клеток, так называемые клеточные культуры, которые ученые института использовали в своих экспериментах. На первый взгляд это казалось простым делом, но Хейфлик столкнулся с проблемой: его колонии клеток регулярно полностью вымирали. Либо он неправильно их кормил, либо клетки чем-то инфицировались, либо случалось что-то еще, причину чего он не мог установить. Но раз за разом колонии вымирали, и это, очевидно, была его вина.

Он знал это благодаря работам Алексиса Карреля, знаменитого французского ученого, который, в сущности, и изобрел метод клеточных культур. В своей лаборатории в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке Каррелю удалось поддерживать в живом состоянии линию клеток куриного сердца в течение нескольких десятилетий, начиная с 1912 г. Это были самые знаменитые клетки в мире: каждый год нью-йоркские таблоиды отмечали их «день рождения», а репортеры и фотографы платили немалые деньги за привилегию посетить их «дворец» — впечатляющий амфитеатр со стеклянными стенами, построенный Каррелем специально для журналистов.

Никто не ставил под сомнение его работу80; в конце концов, Каррель был лауреатом Нобелевской премии по медицине, присужденной ему в 1912 г. за разработку методов сшивания кровеносных сосудов. Он был знаменитостью Рокфеллеровского университета, финансировавшегося на нефтяные деньги Standard Oil (его портрет и сегодня висит в университетском фойе). В 1930 г. он еще больше поднял градус своей популярности, взявшись вместе с Чарльзом Линдбергом за разработку специального перфузионного насоса, который должен был заменять человеку сердце при трансплантации органов. Их фотографию на своей обложке даже напечатал журнал Time!

Кроме того, эти двое разделяли любовь к евгенике, которую Каррель продвигал в своей вышедшей в 1935 г. книге «Человек — это неизвестное», постулировав в ней биологическое неравенство людей. Между тем клетки куриного сердца продолжали жить и в 1943 г., когда Каррель, вероятно, симпатизировавший идеям нацизма, оставил США и вернулся во Францию, где у власти стоя­ло коллаборационистское правительство Виши.

Через год он скончался, но его догма продолжала жить: благодаря Каррелю весь научный мир «знал», что живые клетки, по сути, бессмертны — то есть могут делиться бесконечно. Однако в лаборатории Вистар Хейфлик начал замечать интересное явление. В то время он выращивал клетки, взятые у человеческих эмбрионов, — они были предпочтительны для исследований, потому что, в отличие от взрослых клеток, еще не подвергались воздействию вирусов. Но поскольку в 1950-х гг. аборты в США не были широко распространены, а во многих штатах и вовсе запрещены, найти эмбриональные клетки было невероятно трудно. И Хейфлик обращался с ними с особой осторожностью. Однако через несколько месяцев они все равно умирали. Его журнал регистраций показал, что всегда вымирали самые старые культуры.

Хейфлик решил выяснить, почему ему не удается сохранить колонии клеток в живом состоянии. В конце концов он придумал так называемый «эксперимент со старым развратником». В одной чашке он смешал в равных количествах «молодые» женские клетки, прошедшие всего через десять делений, и «старые» мужские клетки, делившиеся уже 40 раз. Через несколько недель он проверил чашку и обнаружил, что в ней остались только женские клетки. Здесь было всего два объяснения: либо некий неизвестный фактор избирательно уничтожил все мужские клетки, либо… старые клетки просто-напросто умирают. Естественным образом, от старости.

Он знал, что его открытие покачнет один из столпов современной биологии, поэтому, прежде чем публиковать свои результаты, он решил заручиться поддержкой признанных экспертов в этой области, таких как Джордж Гей из госпиталя имени Джонса Хопкинса. Десять лет назад Гей выделил бессмертную культуру клеток молодой женщины, скончавшейся от агрессивной формы рака. Эти клетки, получившие название HeLa от имени их донора Генриетты Лакс (Henrietta Lacks), оказались невероятно полезными для исследований рака (и даже стали главными героями увлекательной книги Ребекки Склут «Бессмертная жизнь Генриетты Лакс»).

Хейфлик отправил образцы эмбриональных клеток Джорджу Гею и полудюжине других экспертов по культивированию клеток in vitro и попросил сообщить ему, если и когда эти клетки перестанут делиться. «Я выбрал самых авторитетных парней, которые были известны своими уникальными методиками выращивания клеток, — вспоминает Хейфлик. — Поэтому, когда они начали звонить мне и говорить, что мои культуры вымерли, я понял, что если мои результаты и предадут осмеянию, то по крайней мере я буду не один, а в весьма приличной компании».

Короче говоря, он доказал, что Каррель был абсолютно неправ и клетки обладают ограниченной продолжительностью жизни. Но ни один научный журнал не хотел печатать его статью. Бессмертие культивируемых клеток, заявил один из редакторов (по совпадению, работавший в Университете Рокфеллера), есть «фундаментальный факт, установленный в ходе 50 лет культивирования тканей in vitro».

В конце концов статья Хейфлика увидела свет в 1965 г. в небольшом журнале Experimental Cell Research. В ней он скрупулезно описал, как все до единого 25 различных видов эмбриональных клеток перестали делиться и вымерли после примерно 50 цик­лов деления. Нормальные клетки далеко не бессмертны81, писал он, и имеют ограниченный срок жизни. Кроме того, клетки, взятые у доноров старшего возраста, проходили через меньшее количество делений, прежде чем умирали. Эти клетки, как и их владельцы, были старыми. Догме Алексиса Карреля был положен конец. «Существуют серьезные сомнения, — писал он, — в правильности общепринятой интерпретации эксперимента Карреля».

Дальше началось то, что Хейфлик называет «тремя этапами принятия новой идеи»: «Первый этап — такое может сказать только идиот; второй этап — возможно, в этом что-то есть; третий этап — да это же очевидно, только идиот может думать иначе. В результате никто не ставит вам это в заслугу».

Но Хейфлик мало сказать, что упрям. Его настойчивость уже проложила ему путь из бедного рабочего района на юго-западе Филадельфии, где он вырос (и открыл в себе любовь к науке испытанным временем способом, делая взрывные смеси в подвале своего дома при помощи подаренного на Рождество набора «Юный химик»), в учебные аудитории Пенсильванского университета, в котором он получил степени бакалавра и доктора наук в области молекулярной биологии. И, как и следовало ожидать, ему хватило смелости вступить на поприще исследований старения, которое в те годы считалось «научной свалкой». «Признаться в 1960-х гг., что вы изучаете старение, было равносильно профессиональному самоубийству», — говорит он.

Там, где другие видели профессиональное самоубийство, Хейфлик увидел возможности. В 1975 г. он был одним из претендентов на должность первого директора недавно созданного Нацио­нального института по проблемам старения. Неожиданно он оказался в центре странного скандала: другой филиал Нацио­нальных институтов здоровья обвинил его в краже клеточной культуры, использованной им для его «экспериментов со старым развратником».

Это была клеточная линия WI-38, которую он вместе со своим коллегой создал из легочной ткани эмбриона, полученного после аборта, сделанного в Швеции в 1962 г. WI-38 оказалась самой долговечной и полезной клеточной линией82 из всех когда-либо созданных: она была универсальной, простой в культивировании и «чистой», то есть свободной от вирусов и других загрязнителей. Она оказалась идеальным материалом для производства вакцин против всех видов заболеваний, от бешенства и полиомиелита до гепатита В. Merck, и другие крупные фармацевтические компании использовали ее для производства вакцин против кори, полиомиелита, оспы, бешенства и многого другого. Хейфлик снабжал образцами WI-38 всех желающих в обмен на небольшую плату за обработку заказа и доставку.

Произведенные на основе WI-38 вакцины спасли бесчисленное количество жизней и выдвинули Хейфлика в самый центр споров вокруг абортов83, сделав его объектом нападок со стороны религиозных консерваторов (во главе с Ватиканом), решительно возражавших против использования клеточной линии, созданной из тканей абортированного плода. Но их жалобы были ничем по сравнению с гневом гораздо более могущественного врага: федерального правительства, которое обвинило его в незаконном использовании государственной собственности для создания WI-38, а затем и для извлечения личной выгоды. Хейфлик ответил, что для создания клеточной линии он использовал профинансированные грантами материалы на сумму всего $100 и лично не заработал на распространении WI-38 ни цента, тогда как фармацевтические компании получили миллиарды долларов за изготовленные на ее основе вакцины.

Этот спор стоил ему работы в Национальном институте по проб­лемам старения и преподавательской должности в Стэнфордском университете, из которого его бесцеремонно уволили. Тогда Хейфлик «похитил» (его собственное слово) жидкоазотный контейнер, в котором хранились его драгоценные клетки WI-38; привязал его к заднему сиденью семейного универсала и направился через залив в Окленд. Там он и жил какое-то время, содержа свою жену и пятерых детей на пособие по безработице, составлявшее $104 в неделю. В конце концов ему удалось получить менее престижную преподавательскую должность во Флориде.

Хейфлик сражался с федеральным правительством много лет; дело было урегулировано только в 1982 г. вскоре после принятия конгрессом закона, который разрешил исследователям и организациям патентовать и извлекать прибыль из изобретений, созданных с использованием государственного финансирования. Поэтому сейчас мы имеем активно развивающуюся биотехнологическую индустрию.

Сегодня 85-летний Хейфлик, все такой же здоровый и воинственный, как боксер в расцвете сил, любит сидеть в своей гос­тиной с видом на Тихий океан. Бак с оригинальными клетками WI-38 в жидком азоте долгое время стоял у него в гараже, пока несколько месяцев назад он не пожертвовал его для исследований. Теперь этим замороженным клеткам больше 50 лет — даже больше, чем фальшивым куриным клеткам Карреля.

Сам Хейфлик тоже отлично сохранился для своего возраста: острый на язык, энергичный и готовый к бою. «У меня нет патологий», — говорит он, ставя этот факт в заслугу генам своей матери, которая скончалась всего несколько месяцев назад в возрасте 106 лет. Даже в свои 85 лет он остается бойцом, регулярно пишет письма редакторам научных журналов, а также сочиняет длинные статьи, в которых критикует индустрию антивозрастной медицины и научный истеблишмент. «Я 20 лет пробивал лбом стену, пытаясь заставить людей принять мои идеи, — говорит он. — Это было непросто, поверьте мне».

Случайно сделанное им открытие, что клетки живут не вечно, ныне называется пределом Хейфлика, а ранее общепринятая догма Карреля о бессмертии клеток окончательно почила в бозе. Две статьи Хейфлика, впервые опубликованные в малоизвестных журналах, в настоящее время относятся к числу наиболее часто цитируемых работ по биологии, написанных за последние 50 лет. А сам закон делимости клеток Хейфлика привел к кардинальной трансформации всей области исследования старения.

Хейфлик считает, что своими «бессмертными» куриными клетками Каррель фактически догматизировал мошенничество, поскольку, как выяснилось впоследствии, его ассистенты неумышленно пополняли эту культуру новыми живыми клетками84 при введении питательного вещества. Но как бы то ни было, ошибочные идеи Карреля во многом задали направление научным усилиям в изучении феномена старения. Проще говоря, Каррель не верил в реальность старения. Скорее, как он написал в 1911 г., он считал его «явлением, обусловленным другими факторами». При наличии правильных условий, утверждал он, можно поддерживать голову человека в живом состоянии вечно, точно так же, как он делал это с клетками куриного сердца.

«Старение и смерть тканей не есть предопределенное явление», — писал он; старение является результатом действия внешних причин и повреждения клеток. И многие ученые верили в это на протяжении многих десятилетий, даже после того как Хейфлик опубликовал свои работы. В 1950-х гг. считалось, что старение вызывается главным образом солнечной и ядерной радиацией (не забывайте, что это были времена холодной войны).

Работа Хейфлика показала, что процесс старения заложен в самой клетке и запускается внутри нее. Значение этого открытия для исследований старения было огромно. Наши клетки подвержены старению, они смертны. «Я думаю, что открытие Хейфлика стало ключевым поворотным пунктом именно потому, что оно указало на возможность изучения старения на клеточном уровне», — говорит Стивен Остед.

Открытие Хейфлика стало поворотным пунктом не только в человеческой биологии, но и в его отношениях со многими коллегами. Для Хейфлика обнаруженный им предел делимости клеток, по существу, является доказательством того, что замедлить или остановить процесс старения невозможно, поскольку старение — это естественное и неизбежное следствие того факта, что наши клетки стареют и умирают. «Вмешиваться в процесс старения? — саркастически говорит он. — Это худшее, чему мы можем научиться. Вы хорошо подумали о последствиях? Например, вы бы хотели, чтобы Гитлер жил вечно?»

К счастью, не все смотрят на эту проблему так же, как он.

Между тем работы Хейфлика оставляли без ответа два важных вопроса: почему существует «предел Хейфлика»? И как, собственно говоря, он связан со старением?

Сам он был глубоко озадачен одним странным наблюдением: казалось, что клетки знали свой возраст. Когда он замораживал партию клеток WI-38, скажем, после 30-го цикла деления, а затем размораживал их несколько недель, месяцев или даже лет спустя, они снова начинали делиться — но не больше 20 раз. «Они все помнят», — сказал он мне, и в его голосе по-прежнему скользнула нотка удивления.

У клеток должен существовать какой-то счетный механизм, наконец решил он. И этот механизм не зависит от времени, как показали его эксперименты с замораживанием и размораживанием клеток. Другими словами, биологический возраст клетки практически никак не связан с ее хронологическим возрастом, и единственное, что имеет значение, — это количество пройденных делений. Следующие десять лет Хейфлик и его ученики потратили на поиск этого «счетчика» делений, который он назвал «репликометром», но безуспешно. Прошло еще четверть века, прежде чем был найден ответ на этот вопрос, причем найден в весьма неожиданном месте — в прудовой тине.

В конце 1970-х гг. молодая исследовательница из Беркли по имени Элизабет Блэкберн изучала уникальный простейший микроорганизм тетрахимену, который любит обитать в стоячей воде (поэтому Блэкберн и называет его прудовой тиной). Блэкберн обратила внимание, что на концах хромосом тетрахимены имеется очень много повторяющихся последовательностей ДНК. Эти последовательности построены из одинаковых блоков «два тимина — четыре гуанина» (TTGGGG), которые повторяются много раз. Поначалу она сочла их «мусорными» ДНК, которые ничего не кодируют и не выполняют никаких функций.

«Теломеры», как впоследствии были названы эти повторы85, закрывают концы хромосом, защищая их так же, как пластиковые наконечники защищают концы шнурков. Теломеры не несут никакой значимой генетической информации и просто представляют собой повторяющийся ряд аминокислот (у человека эта теломерная последовательность имеет вид TTAGGG, отличаясь от теломерной ДНК простейших всего одной аминокислотой). Но оказалось, что они далеко не бесполезны: они служат жертвенным барьером, защищая собой основную, несущую информацию, часть ДНК. При каждом последующем делении клетки теломерные «наконечники» немного укорачиваются. Когда они полностью исчезают, начинают разрушаться сами «шнурки» — кодирующие участки ДНК, и, когда повреждения становятся достаточно серьезными, клетка перестает делиться и погибает.

Но, как это обычно бывает в науке, каждое открытие лишь порождает множество новых вопросов. Если наши теломеры разрушаются при каждом делении, почему мы продолжаем жить? Значит, у наших клеток имеется какой-то способ восстанавливать свои теломеры и наши ДНК остаются нетронутыми?

Десять лет спустя, благодаря тем же прудовым тетрахименам, Блэкберн вместе со своей аспиранткой Кэрол Грейдер нашли ответ на этот вопрос, открыв и описав фермент под названием теломераза. Его работа состоит в том, чтобы восстанавливать концы хромосом путем добавления к ним новых последовательностей TTAGGG. Другими словами, теломераза помогает сохранять «наконечники» на концах нашей ДНК, защищая сами «шнурки» от разрушения.

Далее нетрудно было установить корреляцию между длиной теломер и здоровьем. Одно широкомасштабное исследование, охватившее 17-летний период, показало существование выраженной взаимосвязи между длиной теломер и общей смертностью86. Не хочу вас пугать, но чем короче ваши теломеры, тем короче ваша жизнь.

Другое исследование дало еще более ошеломительные результаты: коллега Блэкберн из Калифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Элисса Эпел исследовала группу матерей, которые на протяжении нескольких лет заботились о своих хронически больных детях — то есть жили в состоянии постоянного стресса. Она обнаружила, что чем дольше женщина находилась в такой роли, тем короче были ее теломеры. Биологический возраст клеток женщин из этой группы превышал их реальный возраст на 9–17 лет. Уход за престарелыми родителями обычно имеет тот же эффект, что опровергает теорию о том, что старение является жестко запрограммированным процессом.

Другие исследования обнаружили, что короткие теломеры в белых клетках крови провоцируют развитие типичных возрастных болезней, таких как сосудистая деменция, сердечно-сосу­дистые заболевания, рак, артриты, диабеты, резистентность к инсулину, ожирение и т.д. В то же время спортсмены имеют более длинные теломеры по сравнению с обычными людьми. А у некоторых долгоживущих морских птиц теломеры с возрастом становятся не короче, а длиннее.

Таким образом, очевидно, что у людей с короткими теломерами большие проблемы. Однако исследования оставили без ответа главный вопрос: являются ли короткие теломеры причиной старения или всего лишь симптомом биологического стресса, вызванного психологической ситуацией или хроническим заболеванием? Совсем недавно еще одно масштабное исследование, охватившее более 4500 человек, показало, что при отсутствии нездоровых привычек87, таких как курение и злоупотребление алкоголем, взаимосвязи между короткими теломерами и повышенной вероятностью преждевременной смерти не наблюдается.

В 2009 г. Блэкберн, Грейдер и еще одному исследователю по имени Джек Шостак была присуждена Нобелевская премия «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы». Остается по-прежнему неясным, является ли теломераза тем самым волшебным средством от старения или нет. Некоторые исследования намекают, что она вполне может им быть. В 2010 г. в журнале Nature Рональд Депинхо, ныне директор Онкологического центра имени Андерсона в Хьюстоне, опубликовал результаты своего нашумевшего эксперимента88: он начал вводить активатор теломеразы мышам с нокаутированным геном теломеразы. Мыши, лишенные этого гена, находились в ужасном состоянии здоровья. В результате опыта их здоровье волшебным образом восстановилось, что потрясло Депинхо, который ранее был известен своим скептическим отношением к теломерам. Исследования на людях показали, что у людей с низким уровнем теломеразы чаще присутствуют шесть основных факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Но, как подчеркивают критики, все эти исследования однозначно говорят только об одном: плохо вообще не иметь теломеразы.

Идея, что наши клетки имеют встроенные «часы», которые можно перевести назад при помощи одного-единственного фермента, привлекает своей простотой. Почему бы просто не добавить (или не активировать) теломеразу, чтобы клетки продолжали делиться и дальше? Сегодня «специалисты по антивозрастной медицине» предлагают тесты на определение длины теломер стоимостью от $200 до $1000, которые якобы измеряют ваш клеточный возраст. Те же самые «врачи» продают так называ­емый «активатор теломеразы» TA-65, созданный, как утверждается в рекламе, на основе разработок, за которые была присуждена Нобелевская премия. Месячная доза этого БАДа стоит около $600, что, разумеется, не является проблемой для таких фанатов вечной молодости, как Сьюзан Сомерс. Но остальным будет полезно узнать, что активный ингредиент TA-65 производится из растения астрагал, экстракт которого можно купить, например, на сайте Vitamin Shoppe по цене $15 за флакон.

Существует еще одна проблема: искусственная активация теломеразы может провоцировать рак. У раковых клеток есть одна общая черта: почти все они в большом количестве синтезируют теломеразу. Теломеразная активность обнаруживается почти в 100% раковых опухолей. В результате раковые клетки имеют длинные теломеры и могут делиться бесконечное число раз. Вот почему последние исследования рака сосредоточены на поиске способов подавить активность теломеразы в раковых клетках. Испытание препарата TA-65 на мышах, профинансированное самим производителем, показало, что этот активатор не только не продлил жизнь у принимавших его мышей, но немного увеличил частоту возникновения у них рака печени89 по сравнению с контрольной группой.

«Теломераза — это единственная наиболее специфическая характеристика, отличающая раковые клетки от нормальных, — говорит Хейфлик. — Ее присутствие должно быть сигналом тревоги. Так какого черта намеренно накачивать себя теломеразой?»

Действительно, какого черта?

Еще больше вопросов по поводу теломер и теломеразы возникает в связи с тем фактом, что некоторые животные, име­ющие очень длинные теломеры и высокий уровень теломеразы, имеют очень короткую продолжительность жизни — как, к примеру, лабораторные мыши.

Таким образом, пока остается неясным, являются ли короткие теломеры причиной старения или же симптомом возрастных заболеваний. Но есть и куда более важные вопросы, и касаются они судьбы наших клеток и того, что происходит, когда они прекращают делиться.

Одним из самых важных тестов, которому меня подвергли при обследовании по программе BLSA, был простой анализ крови, позволяющий предсказать состояние здоровья человека гораздо лучше любого другого отдельно взятого теста. Ваш врач вряд ли когда-нибудь назначал вам этот анализ. Разумеется, эту «секретную» информацию я получил не от сотрудников BLSA, которые даже не упомянули мне об этом. Я узнал о нем только несколько недель спустя, во время беседы с Луиджи Ферруччи.

Этот анализ крови определяет уровень интерлейкина-6 — белка из разряда цитокинов, молекул-посредников, производимых нашими клетками. Интерлейкин-6 помогает бороться с инфекциями и залечивать раны. Однако у пожилых людей уровень интерлейкина-6 и других противовоспалительных цитокинов все время прыгает и может подниматься до очень высоких значений без видимых причин. Это одна из самых больших загадок старения: чем старше мы становимся, тем больше воспаления носим в своем теле, и никто не знает точно, почему. Откуда оно берется?

Интерлейкин-6 — это своего рода «главарь» всей банды воспалительных цитокинов. Он отвечает за большинство видов лихорадки (одной из его функций является повышение температуры тела), а также, по всей видимости, командует выработкой десятков других воспалительных агентов. Он не чурается и убийства — по крайней мере, его уровень напрямую коррелирует с уровнем смертности. Как показало продолжавшееся 25 лет исследование в Ранчо Бернардо90, пожилые калифорнийцы с повышенным уровнем интерлейкина-6 в крови покидали этот бренный мир раньше других.

Это также один из маркеров, которому Луиджи Ферруччи уделяет пристальное внимание в BLSA. У людей с повышенным уровнем интерлейкина-6 с большей вероятностью имеются какие-то внутренние проблемы — возрастные болезни или другие факторы риска, способные ускорить смерть. «Пока мы не можем сказать, какая здесь причинно-следственная связь, однако это один из самых сильных биомаркеров, который мы знаем», — сказал он мне.

В частности, хроническое воспаление значительно повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и болезни печени. Что вполне объяснимо: воспалительный процесс способствует образованию артериальных бляшек, а постоянное воздействие интерлейкина-6 повышает вероятность превращения нормальных клеток в раковые. Было установлено, что воспалительный процесс в организме даже вносит свой вклад в развитие депрессии. Когда мы становимся старше, воспаление становится настолько распространенным, что итальянские коллеги Ферруччи ввели в обращение специальный термин inflammaging — «воспалительное старение». Но до недавнего времени никто не мог дать удовлетворительного объяснения того, почему многие пожилые люди страдают от хронического вялотекущего воспаления. Как оказалось, один из возможных ответов вновь возвращает нас к пресловутому пределу Хейфлика.

Хейфлик определил две возможные судьбы наших клеток после того, как те прекращают делиться. Либо они трансформируются в раковые, то есть становятся бессмертными, либо вступают в стадию, названную им «репликативным старением». Так что же делают стареющие клетки?

В конце 1990-х гг. исследовательница рака Джудит Кампизи из Национальной лаборатории имени Лоуренса в Беркли решила изучить этот вопрос. Долгое время считалось, что стареющие клетки безвредны и безопасны — как пенсионеры, мирно сидящие на лавочках в местном парке. Но Кампизи не была в этом уверена. Она также не была убеждена в том, что предел Хейфлика действительно является причиной старения. «Если вы сделаете биопсию у 90-летнего человека, вы найдете у него массу клеток, которые по-прежнему продолжают делиться, — говорит она. — Поэтому объяснение, что мы стареем и умираем только потому, что наши клетки перестают делиться, меня не устраивает».

Когда она внимательно рассмотрела стареющие клетки, то обнаружила, что это были далеко не безобидные клеточные «пенсионеры», каковыми их считали Хейфлик и другие. Вместо того чтобы мирно доживать свой век, стареющие клетки буквально сочатся воспалительными цитокинами. «Это стало настоящим прозрением, когда мы поняли, что стареющие клетки активно производят вещества, вызывающие хроническое воспаление, — говорит она. — А воспаление играет определяющую роль в развитии практически всех известных нам возрастных заболеваний».

Стареющие клетки — очень плохие соседи. Это не безвредные старички, мирно дремлющие на завалинке, а скорее «плохие парни» в духе персонажей Клинта Иствуда, восседающие на пороге своего дома с бутылкой «Будвайзера», дымящейся сигаретой и винтовкой в руках. Их токсичные выделения отравляют окружающие клетки, делая их более уязвимыми перед болезнями, способствуя их перерождению в злокачественные или провоцируя их старение — да-да, оказывается, старение заразно.

Хорошая новость состоит в том, что в живых тканях стареющих клеток не так уж много — максимум 15% (такой рекордный показатель был обнаружен в коже очень старых бабуинов). Но, как и в случае Клинта Иствуда, не нужно много таких парней, чтобы превратить весь район в отвратительное для жизни место.

Уроженка Квинса и типичная жительница Нью-Йорка со своей копной вьющихся каштановых волос, Кампизи кажется немного неуместной в своем кабинете в штаб-квартире Института исследования старения имени Леонарда и Берил Бак. Именно в Институте Баков, спроектированном Йо Минг Пеем мраморном дворце в стиле постмодерн, возвышающемся среди холмов округа Марин91, в 2005 г. Кампизи и ее коллеги обнаружили, что большинство видов стареющих клеток секретируют характерный комплекс — «сигнатуру» — белков-цитокинов, ключевым компонентом которого обычно выступает интерлейкин-6. Она окрестила этот комплекс белков «старческим секреторным фенотипом»92 (senescence-associated secretory phenotype, сокращенно SASP — ученые любят сокращения, как вы уже заметили). Любопытно, что точно такой же комплекс цитокинов, как было установлено, несет ответственность за хронический воспалительный процесс в организме пожилых людей, что навело Кампизи и других исследователей на мысль о том, что стареющие клетки, секретирующие белки SASP, могут способствовать самому процессу старения.

«Механизм старения клеток развился как механизм подавления рака, но мы думаем, что он также вызывает дегенеративные заболевания в пожилом возрасте и даже способствует развитию вторичного рака и в целом онкологических заболеваний во второй половине жизни, после 50 лет, — говорит она. — Проще говоря, стареющие клетки вызывают в организме хроническое воспаление, которое становится источником всех остальных бед — рака, нейродегенеративных заболеваний, саркопении [возрастной потери мышц] и многих других».

В этом и заключается абсурд старения: клетки стареют, чтобы не превратиться в раковые, однако стареющие клетки вызывают хроническое воспаление, которое заставляет другие клетки превращаться в раковые. Тем не менее стареющие клетки выполняют одну очень важную функцию: они помогают заживлять раны. Если порезать мышь (или самого себя, если на то пошло) скальпелем, некоторые клетки вокруг раны немедленно превратятся в стареющие и начнут вырабатывать цитокины SASP. Эти цитокины индуцируют воспалительный процесс, который способствует восстановлению тканей и защищает от инфекций. Таким образом, в краткосрочном плане стареющие клетки помогают нам поддерживать целостность нашего тела, но в долгосрочной перспективе они нас медленно убивают.

Пожалуй, самые убедительные доказательства того, что старе­ющие клетки ускоряют процесс старения, можно видеть на примере людей, перенесших рак. После «химии» у них образуется большое количество стареющих клеток, поскольку эти препараты разрушают ДНК и клетки перестают делиться. Исследователи заметили, что у этих людей гораздо раньше, чем обычно, начинают развиваться другие возрастные заболевания. «Через 20 лет они появляются в больницах с целым набором возрастзависимых патологий, включая вторичный рак, никак не связанный с их первичным раком», — говорит Кампизи.

Аналогичное явление наблюдается и у пациентов, проходивших терапию ВИЧ-инфекции93 с использованием сильнодействующих антиретровирусных препаратов, которые также оставляют после себя массу стареющих клеток. Установлено, что многие из этих ВИЧ-пациентов страдают такими заболеваниями, как, к примеру, атеросклероз, развитие которого провоцируется высоким уровнем воспаления. Из-за большого количества старе­ющих клеток организмы людей, перенесших рак и ВИЧ, буквально купаются в воспалении, что приводит к их быстрому старению. Но что произойдет, если нам удастся избавиться от стареющих клеток?

В Клинике Мейо в Рочестере, штат Миннесота, более чем в 3000 км от Института имени Баков команда исследователей осуществила изощренный эксперимент, чтобы посмотреть, что случится, если очистить организм от стареющих клеток. Это было непросто: сначала ведущий исследователь Даррен Бейкер и его команда создали чрезвычайно сложную генно-модифицированную мышь. Для этого они взяли мышь-мутанта, которая очень быстро старела из-за обилия стареющих и дисфункциональных клеток. У нее отсутствовал ген, отвечающий за синтез одного ключевого белка. Затем они скрестили ее с другой, созданной ими мутантной мышью, у которой стареющие клетки можно было уничтожить и вывести из организма при помощи специального препарата. (Я предупреждал, что будет сложно!)

Новая гибридная мышь была не только самым экзотическим и дорогим грызуном, когда-либо ходившим по этой земле, но и самым нездоровым. Эти особи чрезвычайно быстро старели (из-за накопления стареющих клеток), уже в молодом возрасте они страдали катарактой, теряли мышечную и жировую ткань, как дряхлые старики, и их кожа становилась дряблой и морщинистой. Уже в среднем мышином возрасте они демонстрировали все признаки старческой астении. Но когда Бейкер и его коллеги начали вводить им специальный препарат, уничтожа­ющий стареющие клетки94, их состояние резко улучшалось: они стали намного сильнее, дольше бегали на беговой дорожке, избавились от катаракты — и даже от морщин. Они в буквальном смысле слова омолодились, причем без всяких там инъекций мышиного гормона роста.

«Когда-нибудь мы сможем очищать наши организмы от стареющих клеток точно так же, как сегодня меняем масло в своих автомобилях», — сказал мне Джеймс Киркленд, один из соавторов исследования. Но сначала нам нужно научиться распознавать их и затем аккуратно удалять, не повреждая их соседей, — непростая задача, поскольку стареющие клетки составляют лишь небольшой процент от всех клеток и распределены по всем тканям и органам. «Пока это научная фантастика», — предупреждает Киркленд.

Но эта задача может стать гораздо проще, если мы сумеем выяснить, где любят сосредотачиваться стареющие клетки, — помните, что их относительно мало. Киркленд, как и Кампизи, занимается изучением клеточного старения вот уже много лет и считает, что именно стареющие клетки стоят за большей час­тью тех негативных явлений, которые мы в совокупности называем старением.

Однако одна из главных тайн стареющих клеток состоит в том, где именно в организме они находятся, поскольку их чрезвычайно трудно идентифицировать и локализовать (если только вы не экзотическая генно-модифицированная мышь стоимостью несколько миллионов долларов). Киркленд считает, что самые мощные и вирулентные очаги стареющих клеток сконцентрированы в конкретном виде ткани, которая у многих из нас имеется в большом избытке, — а именно в жировой ткани.

 

Глава 9. ФИЛ ПРОТИВ