Лекция №2: Регенерация костной ткани, несросшиеся переломы и ложные суставы. Методы их лечения

Лекция №2: Регенерация костной ткани, несросшиеся переломы и ложные суставы. Методы их лечения

План лекции

Строение кости

Костная ткань и кроветворный мозг

Васкуляризация кости

Нормальное развитие скелета

Минерализация кости

Матриксные пузырьки

Коллаген кости и его минерализация.

Клеточный состав кости

Остеобластический клеточный дифферон

Остеогенные клетки

Преостеобласты

Остеобласты

Выстилающие кость клетки

Остеоциты

Остеокластический клеточный дифферон

Преостеокласты

Остеокласты

Резорбция кости

Регуляция остеогенеза и кальциево-фосфорного обмена

Кальций

Распределение кальция в организме

Потребление и абсорбция фосфатов

Распределение фосфатов в организме

Магний

Локальная регуляция остеогенеза и кальциево-фосфорного обмена

Системная регуляция остеогенеза и кальциево-фосфорного обмена

Маркеры костного метаболизма

Понятие о регенерации и репарации

Уровни регенерации

Стадии физиологической регенерации

Репаративная регенерация

Виды костной мозоли.

Стадии репаративной регенерации кости

Строение кости

По анатомо-функциональным признакам кости скелета взрослого человека подразделяют на четыре типа трубчатые, губчатые (объемные) плоские, и смешанные кости (Привес М.Г. и др., 1974; Гайворонский И.В., 2000).

Трубчатые кости построены из компактного губчатого вещества, образующего трубку с костномозговой полостью. Среди них различают длинные (плечо, бедро, предплечье, голень) и короткие (фаланги, пясть, плюсна). Трубчатые кости по взаимодействию с сухожильно-мышечным аппаратом служат стойкими и длинными рычагами движения.

Губчатые кости состоят преимущественно из губчатого вещества, покрытого тонким слоем компактной костной ткани. Среди них различают длинные губчатые (ребра, грудина) и короткие (позвонки, запястья, плюсна) кости. Основное назначение губчатых костей — взаимодействие с длительной работой мышц. К ним относятся сесамовидные кости. Плоские кости построены из своеобразного губчатого вещества, представленного в лобной, теменных, тазовых костях, лопатке. Они выполняют опорную и защитную функцию.

Смешанные кости представлены костями основания черепа и частично ключицами. В процессе развития они сливаются из нескольких частей, различных по гистогенезу. Небольшие по размеру кости лодыжки и запястья иногда называют короткими, или эпифизоидными, костями. Последнее название они получили оттого, что развиваются из хрящевых предшественников путем окостенения от центра к периферии, подобно эпифизам. Эти кости состоят из губчатого вещества и тонкой пластинки компактного вещества.

Диафизы трубчатых костей и кортикальные пластинки плоских, объемных и смешанных костей построены из пластинчатой костной ткани покрытой надкостницей или периостом. В периосте принято различать два слоя: наружный - волокнистый, состоящий преимущественно из волокнистой соединительной ткани; внутренний, прилегающий к поверхности кости - остеогенный, или камбиальный. Последний является источником клеток при физиологической и репаративной регенерации костной ткани.

Кроме того, в надкостнице расположена сеть артериальных сосудов, осуществляющих трофику поверхностной трети ткани диафиза. Под периостом находятся наружные окружающие (генеральные, общие) костные пластинки, которые охватывают по окружности весь диафиз. Под ними начинается слой остеонов.

По микроскопическому строению костная ткань может быть:

1. Ретикулофиброзной (грубоволокнистой, незрелой)

- Грубопучковая (А.В. Русаков)

§ Параллельнопучковая

§ Сетчатопучковая

- Волокнистая

§ Сетчатоволокнистая

§ Параллельноволокнистая

2. Пластинчатой (зрелой) с упорядоченным расположением волокнистых структур.

Первая характеризуется отсутствием строгой пространственной ориентации коллагеновых волокон межклеточного вещества. Ретикулофиброзная костная ткань представлена, главным образом, в скелете плодов; у взрослых - в местах прикрепления сухожилий к костям и в зарастающих швах костей черепа, а также формирует костный регенерат при консолидации перелома. В межклеточном веществе находятся полости (лакуны), в которых расположены уплощенные тела остеоцитов, отростки которых по костным канальцам проникают в окружающие их пластинки, вступая в межклеточные соединения с другими костными клетками.

Структурно-функциональной «архитектурной» единицей пластинчатой костной ткани является костная пластинка, представляющая собой совокупность однонаправленных плотноупакованных коллагеновых волокон цементированных костным минералом. Толщина отдельной костной пластинки в среднем не превышает 6-9 мк.

Волокна в соседних пластинках располагаются под определенным углом друг к другу, причем часть волокон вплетается в прилегающие к ним пластинки. В связи с этим и высокой степенью минерализации межклеточного вещества достигается большая прочность пластинчатой костной ткани.

Из костных пластин формируются костные перекладины, трабекулы (балки), толщина которых и размеры могут быть разными. При концентрическом расположении костных пластинок, окружающих кровеносные суды и как бы наслоенных одна на другую, формируется остеон (гаверсова система).

Остеон, или гаверсова система - это структурно-функциональная единица кости как органа. Остеон представляет собой систему из 20 и более концентрически расположенных костных пластинок вокруг центрального канала, в котором проходят сосуды микроциркуляторного русла, безмиелиновые нервные волокна, лимфатические капилляры, сопровождаемые элементами рыхлой волокнистой соединительной ткани, содержащей остеогенные клетки, периваскулярные клетки, остеобласты и макрофаги. Глубже расположены внутренние окружающие (генеральные, общие) пластинки. Ближе к эпифизам в костномозговой канал могут вдаваться костные трабекулы.

Изнутри костномозговая полость выстлана эндостом. Эндост – тонкая нежноволокнистая оболочка, выстилающая кость со стороны костного мозга. Т.П. Виноградова (1974) подчеркивает, что представления об эндосте еще менее отчетливы, чем о периосте. По-видимому, к эндосту следует относить нежноволокнистую ткань, прилежащую к костным структурам во внутренних отделах кости не только на внутренней поверхности кортикального слоя трубчатых костей, но и на поверхности костных перекладин, стенках центральных каналов остеонов.

Ткань эндоста, как и периоста, имеет различную структуру в зависимости от ее функционального состояния. В период покоя эндост беден клетками, истончен, выражен слабо. При «возбуждении» эндоста, например, при гиперпаратиреозе, клетки в нем пролиферируют, среди них появляются коллагеновые волокна, формируется «фиброретикулярная» ткань. Пласт эндостальной ткани становится широким.

Эндост представляет собой динамическую структуру, образованную тонким соединительнотканным слоем, включающим выстилающие кость клетки, остеогенные клетки, остеокласты. В местах активного остеогенеза под слоем остеобластов находится тонкая прослойка неминерализованного матрикса - остеоида.

Исходя из того, откуда происходит тот или иной участок костного регенерата в нем выделяют периостальную часть, являющуюся результатом деятельности клеток надкостницы, эндостальную часть, стабилизирующую перелом со стороны костномозговой полости и интермедиарную часть, формирующуюся непосредственно в зоне между отломками.

Макроскопически пластинчатая костная ткань в зависимости от компоновки костных пластин, перекладин и остеонов может формировать компактную и губчатую костную ткань. В компактной костные пластинки, перекладины, остеоны складываются в сплошной массив. Компактное вещество имеет остеонное строение.

В губчатой кости перекладины формируют ячеистую сеть, в петлях которой располагаются волокнистые структуры, кровеносные сосуды и соединительные клетки, жировая или кроветворная ткань. Губчатое вещество формирует эпифизы трубчатых костей, заполняет плоские, смешанные и объемные кости. Губчатое вещество кости состоит из ряда взаимосвязанных костных пластинок, каждая из которых имеет больше отверстий, чем перегородок. Это лучше всего видно на мацерированных тонких кусочках кости (ревел). Такое строение обеспечивает не только большую площадь поверхности для метаболических процессов, происходящих в кости, но и придает механическую прочность при относительно небольшой массе. Наиболее толстые и мощные трабекулы располагаются в направлении наибольших механических нагрузок. Например, в губчатой кости тела позвонка костные пластины преимущественно ориентированы в вертикальной и горизонтальной плоскостях, а масса кости оказывается наибольшей в направлении верхних и нижних поверхностей тела позвонка. Каждая костная трабекула, как это видно в световой микроскоп, образована пластинчатой костью. Поверхность губчатого вещества кости покрыта тонким слоем уплощенных клеток, покоящихся остеобластов.

В понятие зрелости пластинчатой и губчатой костной ткани обязательным компонентом входит достаточная минерализация межуточного вещества, составляющего основную массу костей.

 

Наименее дифференцированными предшественниками остеобластов во взрослом организме являются стволовые стромальные клетки (ССК). ССК локализуются в строме красного костного мозга и других кроветворных органов. ССК представляют собой малодифференцированные клетки мезенхимального происхождения, обладающие способностью при определенных условиях дифференцироваться по остеобластическому пути. Морфологически ССК - это фибробластоподобные клетки, находящиеся в фазе G0 клеточного цикла и составляющие, таким образом, регенеративный резерв костной ткани, мобилизуемый в условиях физиологической деятельности и при посттравматическом восстановлении.

Остеогенные клетки

Происходят от СКК. Способны продуцировать компоненты органического матрикса (коллагены II, III и IX типов). Синтезируют также неколлагеновые белки костного матрикса - остеокальцин, остеопонтин, костный сиалопротеин, остеонектин, костные морфогенетические белки. Кроме того, для них характерен синтез щелочной фосфатазы.

Популяция остеогенных клеток дает начало двум типам клеток:

Детерминированные остеогенные клетки-предшественники (не нуждаются в какой-либо индукции). Локализация: костная ткань.

Индуцибельным остеогенные клетки-предшественники (проявляют остеогенные свойства только после действия определенных индукторов остеогенеза). Локализация: периваскулоциты, надкостница и экстраскелетные органы.

Преостеобласты

Промежуточная стадия дифференцировки остеогенных клеток в направлении к остеобластам. Это унипотентные клетки-предшественники остеобластов, составляющие пул дифференцирующихся клеток. Промежуточная стадия дифференцировки остеогенных клеток в направлении к остеобластам. Это унипотентные клетки-предшественники остеобластов, составляющие пул дифференцирующихся клеток.

Остеобласты

Остеобласты являются наиболее функционально активными клеточными элементами дифферона при остеогистогенезе. Во взрослом организме источником клеток, поддерживающих популяцию остеобластов, являются клетки рассредоточенного камбия в остеогенном слое надкостницы, эндоста, обнаруживаются они среди элементов стромы костного мозга, периваскулярных клеток, в каналах остеонов.

Электронная микроскопия показывает, что остеобласты имеют кубическую или призматическую форму. Ядро расположено эксцентрично. По своему фенотипу остеобласты - типичные активно синтезирующие и секретирующие клетки, причем секреция синтезированных веществ может осуществляться всей поверхностью клетки. В клетке имеется хорошо развитая гранулярная эндоплазматическая сеть, заполняющая практически всю цитоплазму, множество свободных рибосом и полисом, что свидетельствует об активных синтетических процессах происходящих в клетке [Хэм А., Кормак Д., 1983].

Остеобласты различны в виде слоя округлых многогранных клеток, покрывающих поверхность кости. Они обладают сильно базофильной цитоплазмой и ядром, богатым РНК. Дифференцирующиеся остеобласты содержат гликоген, который, однако, отсутствует в клетках, активно формирующих кость. Щелочная фосфатаза обнаруживается в клетках, образующих кость, и в ткани, примыкающей к ней. Поверхности костной ткани, где идет активное отложение новообразованной кости, имеют вид узкой зоны костеподобной ткани или прекостного матрикса, который отличается от костного матрикса тем, что не обызвествлен. Предкость состоит из грубых коллагеновых волокон, содержащих фокусы начальной кальцификации. Граница между предкостью и обызвествленной костью называется линией оссификации. Она становится хорошо видна с помощью окраски на липиды или при ультрафиолетовой (УФ) световой микроскопии после введения тетрациклина, который флуоресцирует и накапливается в местах обызвествления. Динамика минерализации и образования предкости может быть изучена с помощью различных флуоресцирующих меток, так же как и с тетрациклином.

Покоящиеся остеобласты обычно упрощены, имеют менее базофильную цитоплазму и плотно примыкают к поверхности кости. Поверхность трабекулярной кости и остеонов покрыта тонким слоем костных клеток-предшественников (преостеобластов) и остеобластов, который носит название эндоста.

Такие клетки покрывают большую часть внутренней поверхности кости, кроме тех областей, где находятся остеокласты или где она усеяна молодыми гемопоэтическими клетками.

Пластинчатый комплекс хорошо развит, имеется много митохондрий. Большое яйцевидное ядро располагается эксцентрично. Нередко присутствуют скопления частиц гликогена, имеются лизосомы и окаймленные пузырьки, последние часто сливаются с клеточной мембраной. Поверхность клетки покрыта небольшим количеством коротких микроворсинок. Тот же вид имеют клетки, активно синтезирующие белок, а именно коллагеновые фибриллы и основное вещество костного матрикса.

Остеобласты секретируют подавляющее большинство компонентов органического костного матрикса- коллаген I типа, щелочную фосфатазу, остеокальцин, костный сиалопротеин, остеопонтин, костные морфогенетические белки, трансформирующие факторы роста, тромбоспондин, остеонектин, коллагеназу и др.

Остеобластам принадлежит ведущая роль в минерализации органической основы костного матрикса. Считается, что процесс минерализации костного матрикса начинается с отложения аморфного фосфата кальция. Во внеклеточный матрикс катионы кальция попадают из кровотока, где находятся в связанном с белками состоянии.

Локализация: остеогенный слой надкостницы, элементы стромы костного мозга, периваскулярные клетки, каналы остеонов.

Остеогенный фактор, называемый костным морфогенетическим протеином (BMP), был извлечен из костной ткани, дентина и остеосаркомы. Предполагают, что он воздействует на мезенхимальные клетки, обусловливая их дифференцировку в хондроциты или остеобласты.

Остеоциты

Остеоциты — это мелкие интенсивно окрашивающиеся клетки, полностью окруженные минерализованным костным матриксом, за исключением пространства шириной 1 - 2 мкм, образующего.костные полости, или лакуны. Эта зона заполняется коллагеновыми фибриллами, имеющими различную конфигурацию.

Остеоциты представляют собой терминальную стадию дифференцировки клеток данного гистогенетического ряда. Пролиферация остеоцитов необратимо блокирована. Наиболее устоявшееся мнение об их функции гласит, что остеоциты обеспечивают целостность костного матрикса за счет участия в образовании белкового и полисахаридного компонентов межклеточного вещества, в регуляции минерализации костной ткани, остеоцитарном остеолизе и обеспечении ответа на механические стимулы.

Выстилающие клетки и остеоциты расположены оптимально для того, чтобы воспринимать любые изменения упругого напряжения костной ткани, и, трансформируя механические стимулы в биохимические сигналы, инициировать процессы ремоделирования в определенном её локусе. Посредством отростков они так же контактируют с выстилающими клетками и остеобластами, последним отводят роль посредников сигналов в костной резорбции. Данные контакты обеспечивают переход некоторых молекул (Са2+, цАМФ) из клетки в клетку.

Характеристика: Ультраструктурное исследование показывает, что остеоциты имеют небольшое ядро и разреженную цитоплазму. В цитоплазме остеоцитов обнаруживаются отдельные элементы гранулярной эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, единичные митохондрии и свободные рибосомы. Величина эндоплазматической сети варьирует в зависимости от активности клетки; так, клетки, расположенные ближе к поверхности кости, обычно содержат более шероховатую эндоплазматическую сеть. Остеоциты имеют весьма длинные (50-60 мкм при среднем размере тела клетки 15-45 мкм) контактирующие между собой отростки, расположенные в костных канальцах.

Было высказано предположение, что остеоциты играют роль в разрушении костного матрикса, окружающего их, в процессе остеолиза. Эти клетки, по-видимому, способны формировать некоторое количество костной ткани, после чего оказываются заключенными в костное вещество. Несомненно имеются значительные вариации в размере костных лакун даже в нормальной кости С.A. Baud и Е. Auil (1971) классифицировали лакуны на 4 различных типа, а именно:

1. Неактивная — небольшая лакуна с ровной границей.

2. Остеолитическая — большая лакуна с неправильной границей и с большим числом лизосом в остеоците.

3. Остеопластическая — большая лакуна с новообразованные радиально расположенным коллагеном и сильно развитой эндоплазматической сетью в остеоците.

4. Пустая лакуна, содержащая клеточные обломки.

Постоянное увеличение лакун происходит в связи с гибелью остеоцитов и эндостальной резорбцией в растущей кости.

Тонкий слой кости, непосредственно примыкающий к остеоциту, содержащий минимальное количество коллагена и способный к высокой степени минерализации, называют перилакунарной костной тканью. Предполагают, что эта костная ткань играет роль в кальциевом гомеостазе.

 

Преостеокласты

Длительное время оставались не идентифицированными предшественники остеокластов. В настоящий момент не вызывает сомнений гемопоэтическое происхождение этих клеток. Считается, что моноциты, макрофаги и остеокласты имеют сходную природу и объединяются в единую фагоцитарную систему. Однако непосредственные предшественники указанных клеток различны. Так преостеокласты циркулируют в крови в виде мононуклеарных клеток, достигают участков резорбции, сливаются друг с другом и дают начало остеокластам.

 

Остеокласты

Остеокласты — это многоядерные гигантские (150 - 180 мкм) клетки резорбирующие костную ткань, расположенные поодиночке или небольшими группами на внутренних поверхностях трабекулярных и компактных костей. На рутинно окрашенных срезах цитоплазма их умеренно ацидофильна, ядра имеют круглую или овальную форму и обычно одно хорошо различимее ядрышко. Остеокласты легко выявляются в срезах, окрашенных тионином и толуидиновым синим, давая пурпурно-красную метахромазию цитоплазмы. Строго говоря, остеокласт это симпласт, то есть многоядерная структура, являющаяся результатом слияния клеток-предшественников. Совместно с остеобластами они участвуют в ремоделировании костных структур в эмбриональном, постнатальном и регенерационном остеогенезе.

Ультраструктурные исследования показали, что остеокласты содержат многочисленные митохондрии, концентрирующиеся в цитоплазме между ядром и клеточной стенкой, наиболее удаленной от кости. В области ядра располагается хорошо развитый пластинчатый комплекс, имеется также умеренное количество рассеянных элементов шероховатой эндоплазматической сети. Поверхность остеокласта, непосредственно примыкающая к костному матриксу, разделяется на светлую зону и оборчатый край (гофрированный край, щеточная каемка). Светлая зона не содержит органелл и характеризуется умеренно плотной гранулярной цитоплазмой. Оборчатый край имеет глубокие инвагинации клеточной мембраны с многочисленными микроворсинками. Цитоплазма в глубине оборчатого края содержит гладкие и окаймленные пузырьки, фагосомы и остаточные тельца. Считается, что оборчатая зона является областью активной резорбции и окружена светлой зоной. В межклеточном веществе, примыкающем к оборчатому краю, отсутствуют минеральные отложения и различаются явно разъединенные кристаллы. Через мембрану оборчатого края транспортируются ферменты, кислые субстанции, осуществляющие деминерализацию и дезорганизацию костного матрикса, что приводит к формированию резорбционной (эрозионной) лакуны Хаушипа.

Выступающие в лакуну толстые коллагеновые волокна, лишенные цементирующего вещества, создают вид "щеточной каемки" [Хэм А., Кормак Д., 1983]. Такие волокна визуализированы при помощи сканирующей электронной микроскопии. Лизосомальные ферменты осуществляют протеолиз коллагена и других белков матрикса. Продукты протеолиза удаляются из остеокластических лакун трансцеллюлярным транспортом. В целом процесс снижения рН в лакуне осуществляется двумя механизмами: путем экзоцитоза кислого содержимого вакуолей в лакуну и благодаря действию протонных насосов - Н+-АТФаз, локализованных в мембране гофрированной каемки. Интересно, что обнаружить их удалось с помощью маркеров к аналогичным белкам париетальных клеток фундальных желез слизистой оболочки желудка, продуцирующих соляную кислоту. Процесс образования катионов водорода включает цепь последовательных реакций. Источником для ионов водорода служит вода и диоксид углерода, являющиеся результатом митохондриальных реакций окисления. Фермент карбангидраза катализирует данную реакцию.

Маркерами остеокластов считаются карбангидраза и тартрат-резистентная кислая фосфатаза. Последний фермент дефосфорелирует остеопонтин и костный сиалопротеин, что имеет значение в прикреплении и миграции остеокластов. Важным фенотипическим проявлением остеокластов является экспрессия рецепторов к кальцитонину. Кальцитонин, будучи гипокальциемическим гормоном, снижает мобилизацию кальция из костей путем прямого воздействия на преостеокласты и остеокласты. Под его воздействием уменьшается их количество и функциональная активность. Паратиреоидный гормон (ПТГ) также реализует свое действие благодаря остеокластам. В экспериментах in vivo и in vitro показано стимулирующее его влияние на образование остеокластов из гемопоэтических клеток костного мозга, также он повышает активность остеокластов, выражающуюся в появлении гофрированной каемки. В результате резко увеличивается выход кальция из костей в кровь. Очевидно, что ПТГ оказывает непрямое воздействие на остеокласты, поскольку они не имеют рецепторов к этому гормону. Такие рецепторы идентифицированы на остеобластах, их и считают посредниками в этой метаболической цепи.

Характеризуя в целом основные клеточные линии костной ткани, следует отметить, что каждой из них на определенной стадии дифференцировки присущи собственные функции. Взаимодействие между ними, точная регуляция их функционирования осуществляется как на локальном уровне, посредством межклеточных контактов и аутокринных влияний, так и на системном уровне посредством гормонов и веществ с гормоноподобным действием.

 

РЕЗОРБЦИЯ КОСТИ

Резорбция — это понятие, указывающее на удаление как минерального так и органического матрикса из кости. Этот процесс необходим для перестройки кости и, вероятно, для длительного поддержания уровня кальция в сыворотке. Удаление органических и минеральных веществ, очевидно, взаимосвязано, так на резорбцируемых поверхностях никогда не бывает больших количеств декальцинированного матрикса, а неминерализованный матрикс не резорбируется. Хотя незначительная костная резорбция может иметь связь с остеоцитами, все же основной клеткой, участвующей в этом процессе, является остеокласт. Резорбция кальцинированного и некальцинированного хряща также имеет место и осуществляется клетками, морфологически подобными остеокластам, обычно называемыми хондрокластами. Поддержание уровня кальция в организме не является простым физико-химическим процессом, для этого необходима клеточная активность.

Регуляция костной резорбции в физиологических условиях должна обеспечивать две функции, а именно сохранение скелета как структурной поддерживающей системы, которая постоянно перестраивается, и выполнение метаболической роли в минеральном гомеостазе. Ясно, что поддержание кальциевого гомеостаза отчасти зависит от костной резорбции и клеточной активности. Однако, когда оборот кальция в костной ткани низок, уровень кальция не уменьшается в крови и внеклеточной жидкости, он быстро возвращается к норме в результате деятельности почечных канальцев и слизистой оболочки кишечника. Ремоделирование с изменениями во всех структурах кости, наблюдаемое в период роста и развития, заключается в значительной степени в удалении костной ткани из одного места и отложении ее в другом (например, внутренний и наружный слой поверхностной пластинки длинных костей, резорбция кальцинированного хряща и отложение кости при внутрихрящевом окостенении). Образование и резорбция костной ткани должны контролироваться в период роста скелета для того, чтобы устранить несоответствие между обоими процессами. Ясно, что при таком несоответствии наступает патологическое состояние, как, например, развитие остеосклероза при остеопетрозе, когда имеет место дефект функции остеокластов.

Натяжение и сдавливание кости влияют на ее формирование и резорбцию, и хотя этот механизм не вполне, понятен как один из путей модификации активности клеток кости, под влиянием указанных факторов был предложен пьезоэлектрический эффект.

Основной физиологический контроль резорбции кости осуществляется за счет действия гормона паращитовидной железы. Поддержание нормальных концентраций ионов кальция в сыворотке и нормальной скорости его кругооборота в кости зависит от продолжительности секреции этого гормона. Действие витамина D и паращитовидного гормона тесно связано в процессе регуляции резорбции кости, тогда как кальцитонин является специфическим гормональным ингибитором. Гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды и половые гормоны также существенно влияют на метаболизм кости. Другие факторы были в последнее время обобщены и включают фактор активирующий остеокласты, простагландины, интерлейкин 1 и ретиноиды.

Возможно, что формирование кислой среды локально влияет на костную резорбцию посредством образования водородных ионов из карбоната или лактата и что цитрат играет роль кальций-связывающего агента. Вероятно, что неминерализованный костный матрикс разрушается внеклеточными протеиназами, такими как коллагеназа и металлопротеиназы, и лизосомальными кислыми гидролазами. Были использованы различные методики для непрямого изучения функции остеокластов, такие как высвобождение кальция из черепа зародыша мыши или новорожденного мышонка.

Понимание точных механизмов костной резорбции, участвующих в поддержании кальциевого гомеостаза, делается все более трудным при ограниченности методов их исследования. Эти методы включают использование меченых атомов, которые накапливаются в кости, измерение содержания гидроксипролина в крови и моче и количественные морфологические исследования. Морфологические методы основаны на радиографии и гистологическом исследовании. Заметное увеличение скорости резорбции может вызывать рентгенографические изменения, такие как субпериостальная резорбция мелких костей кисти, различимая на обычных рентгеновских снимках. Оценка количественных изменений в ткани включает применение микрорадиография или недекальцинированных срезов, или подсчета остеокластов на гистологических срезах, или измерения костных поверхностей с использованием меченого тетрациклина или бее него. Меченым тетрациклином можно идентифицировать растущие и резорбцирующиеся поверхности.

 

Кальций

В норме в организме сохраняется устойчивое равновесие кальция, т.е. количество кальция, поступившего с пищей, равно количеству этого элемента, которое выделяется преимущественно почками и кишечником (в очень небольшом количестве - потовыми железами).

В среднем взрослый мужчина потребляет 900-1000 мг кальция/день, взрослая женщина - 600-700 мг кальция/день, из которых при нормальной абсорбции в пищеварительном тракте всасывается до 20-40 %. Значительная же часть попавшего с пищей кальция проходит через кишечник транзитом и совместно с кальцием, входящим в состав пищеварительных секретов (приблизительно 200 мг) покидает организм вместе с калом. В результате суммарная суточная интестинальная экскреция кальция составляет 800 мг. Оставшиеся 200 мг абсорбированного в кишечнике кальция элиминируются из организма преимущественно с мочой.

Основным местом абсорбции кальция являются 12-перстная и тощая кишки, но некоторое количество этого элемента всасывается в подвздошной и толстой кишках. Доступность кальция для абсорбции зависит от многих диетических факторов, включая присутствие фосфатов, жирных кислот, которые связывают кальций и делают его недоступным для абсорбции. Всасывание кальция в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают) - за счет пассивной диффузии. Через клетку реабсорбируемый кальций переносится при помощи зависимого от витамина Д кальцийсвязывающего белка (КСБ).

Всасывание кальция в кишечнике в норме определяется не его поступлением с пищей, а гормональной регуляцией системы активного транспорта кальция из просвета кишечника в кровь.

Активный транспорт кальция в кишечнике происходит преимущественно в 12-перстной кишке и верхней части тощей кишки, он зависит от витамина Д (особенно при низком потреблении кальция) и носит насыщаемый характер. Поэтому с ростом потребления кальция возрастает диффузионный транспорт в более дистальных отделах кишечника. С уменьшением потребления кальция растет эффективность витамин Д-зависимой абсорбции кальция. У растущих детей и взрослых, получающих витамин Д, эффективность абсорбции кальция в верхних отделах кишечника может достигать 80 %. Изменения активного транспорта кальция из просвета кишечника в кровь, зависимого от витамина Д, могут приводить к существенному увеличению либо уменьшению абсорбции кальция и позволяют человеку адаптироваться к колебаниям в диетическом поступлении кальция.

Магний

В организме взрослого человека содержится приблизительно 25 г магния, из них 2/3 в скелете и 1/3 в мягких тканях. Магний не является неотъемлемой частью гидроксиапатитной кристаллической структуры, а размещается на поверхностях кристаллов. Только небольшая часть магния костной ткани свободно обменивается с внеклеточной жидкостью. Магний - важный внутриклеточный двухвалентный катион, имеющий большое значение как кофактор многих ферментативных процессов и регулятор нейромышечной активности. Около 1% магния, содержащегося в организме, присутствует во внеклеточной жидкости (сывороточный магний). Он представлен тремя фракциями: ионизированная форма - 55%; связанная с белками - 30%; связанная с анионами -15%.

Наиболее важна ионизированная фракция магния. Концентрация ионизированного магния контролируется тубулярным максимальным порогом для магния в нефроне. Фракционная кишечная абсорбция магния - около 30%. При избыточном поступлении магния абсорбируется его меньшая, а при дефиците его потребления - большая часть. Клеточные механизмы, обуславливающие абсорбцию магния в тонкой кишке, изучены не достаточно, но известно, что они состоят из элементов пассивной и направляемой (но не активной) абсорбции, нечувствительных к воздействию ПТГ, кальцитриола и кальцитонина. Почки фильтруют около 2000 мг магния в сутки, 96% из них реабсорбируется, 4% экскретируется с мочой. Концентрация магния в крови в среднем составляет 0,65-0,77 ммоль/л (около 2 мг/дл). Имеются данные о том, что концентрации кальция и магния находятся в обратных взаимоотношениях: дефицит магния вызывает у экспериментальных животных гиперкальциемию и даже нефрокальциноз, а паратиреоидэктомия может предотвратить этот эффект.

Предполагается, что гипомагниемия стимулирует ПТГ. Однако при первичном гиперпаратиреозе уровень магния нормален или снижен, при гипопаратиреозе не обнаруживают постоянных изменений его в крови. Гипермагниемия наиболее часто встречается при хронической почечной недостаточности, когда уровень клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин, а содержание креатинина плазмы повышается до 6 мг%. Ацидоз может усугубить гипермагниемию при почечной недостаточности. Причинами гипомагниемии могут быть: пищевой дефицит, синдром мальабсорбции, алкоголизм (алкоголь, повреждая канальцы, уменьшает тубулярную реабсорбцию магния; гипомагниемию находят у 30% больных хроническим алкоголизмом и у 80% лиц находящихся в делирии), прием тиазидов, сахарный диабет (особенно при кетоацидозе), гиперкальциемии различного происхождения.

Существует тесная связь между скоростью образования кости и резорбцией в нормальных условиях, которая также сохраняется и при различных патологических состояниях. Наблюдения клеточных популяций в пластинчатой и грубоволокнистой костной ткани привели к развитию концепции их действия как единого целого. Взаимоотношения между остеобластами и остеокластами можно назвать сопряженными. Эти связи до сих пор остаются малопонятными, но, возможно, включают деятельность растворимых медиаторов, образованных одним типом клеток и действующих на другой, компонентов костного матрикса, таких как остеокальцин и остеонектин, и взаимное влияние клеток при непосредственном контакте.

Регуляция остеогенеза, что по сути является регуляцией кальциевого обмена, имеет три уровня: генетический, системный уровень регуляции деятельности клеток костной ткани и локальный (местный). У клеток остеобластического ряда было доказано наличие рецепторов к следующим гормонам и факторам: ПТГ, 1,25-дигидрохолекальциферолу D3, эстрогенам, андрогенам, прогестерону, тиреоидным гормонам, инсулину, ретиноидам, простагландинам Е и Е2, фактору роста фибробластов, трансформирующим факторам роста-, инсулиноподобном факторам роста-I -II, костным морфогенетическим белкам, эпидермальному фактору роста, тромбоцитарному фактору роста, интерлейкинам-1, -3, -4, -6, -8, -11, фактору некроза опухолей, а также фактору ингибирующему лейкемию, атрионатрийуретическому пептиду и эндотелину. Значение последних трех в остеогенезе еще мало изучено.

 

Кальцитриол

Кальцитриол - 1,25(ОН)2Д3. Анализируя состояние витамин D-эндокринной системы, можно суммировать цепь биологических проявлений, которые:
1) поддерживают продукцию витамина D из поступающего с пищей и через кожу;
2) способствуют превращениям витамина D в активную гормональную форму - кальцитриол - в почках с включением регуляторных воздействий многочисленных классических гормонов (ПТГ, эстрогенов, СТГ, пролактина, инсулина, кальцитонина);
3) определяют взаимодействие витамина D с классическими органами-мишенями (кишечником, костной тканью, почками);
4) определяют взаимодействие кальц