Характеристика иммунокомпетентных клеток

Главными иммунокомпетентными клетками являются агранулоциты – лимфоциты и макрофаги. Гранулоциты тоже участвуют в иммунных реакциях, но неспецифическими механизмами, то есть независимыми от свойств конкретного антигена.

Лимфоциты. Все лимфоциты разделяют на три класса: Т, В и 0 (нулевые).

Класс Т-лимфоцитов неоднороден, среди Т-лимфоцитов различают несколько субпопуляций по механизму их действия: Т-индукторы (Т-хелперы и Т-супрессоры) и Т-эффекторы (Т-киллеры и Т-клетки памяти).

Индукторные, или регуляторные клетки регулируют иммунный ответ. Т-хелперы (Т_h)) стимулируют активность других лимфоцитов, особенно В-лимфцитов, а Т-супрессоры (Т_s) подавляют или ограничивают силу иммунного ответа. Эффектóрные клетки непосредственно взаимодействуют с антигенами. Это Т-киллеры (Т_k), они уничтожают (убивают) чужие клетки (но не фагоцитируют!). Другими эффектóрными Т-лимфоцитами являются Т-клетки памяти, они образуются в процессе иммунного ответа, хранят информацию о встрече с данным антигеном и инициируют иммунный ответ при повторной встрече с ним.

К классу Т-лимфоцитов относятся также NK-клетки (естественные киллеры) – это главные клетки, осуществляющие противоопухолевую защиту. В отличие от Т_k, NK-клетки не требуют предварительной активации, они уничтожают чужеродные клетки независимо от присутствия на них антител или комплемента.

Т-лимфоциты секретируют большую группу веществ, которые называются лимфокинами, или интерлейкинами. Это полипептиды или белки, они обладают широким спектром действия, часто дублируя друг друга. Их обозначают буквами ИЛ с добавлением порядкового номера (ИЛ₁, ИЛ₂ и т.д.). Интерлейкины осуществляют гуморальный контакт между лейкоцитами, регулируют активацию стволовых клеток костного мозга (выполняют функции гемопоэтинов), участвуют в развёртывании иммунного ответа, привлекают в реакции другие клеточные элементы, являются медиаторами воспалительных реакций и регенерации тканей.

В-лимфоциты осуществляют гуморальные механизмы иммунных реакций. Превращаясь в плазматические клетки, они являются продуцентами антител, поэтому называются эффектóрными клетками.

0-лимфоциты не имеют признаков Т- или В-лимфоцитов, то есть подобных им маркерам на своей поверхности. К 0-лимфоцитам относятся К-клетки. В отличие от естественных (натуральных) киллеров, К-лимфоциты оказывают цитотоксическое действие на клетки, покрытые IgG, то есть реагируют не на сам антиген, а на антитела, покрывающие чужую клетку.

Моноциты из костного мозга сначала поступают в кровь, где их содержание составляет 1 – 6 % от всех лейкоцитов. Через несколько суток они покидают кровоток и дальнейшую жизнь проводят в тканях, либо перемещаясь по межклеточным пространствам, либо оседая в определенных местах (Купферовские клетки в печени, клетки Лангерганса в коже, остеокласты в костной ткани и др.)

Макрофаги выполняют три главные функции: 1 – фагоцитоз, 2 – представление (презентация) антигена лимфоцитам и 3 – секреция интерлейкинов, интерферонов, лизоцима, компонентов комплемента.

 

Органы иммунной системы

Органы иммунной системы подразделяют на центральные и периферические. Связь между ними обеспечивается нервной, эндокринной, кровеносной и лимфатической системами. Важной особенностью иммунной системы является непрерывная циркуляция лимфоцитов между центральными и периферическими органами.

К центральным органам иммунной системы относятся красный костный мозг и тимус, а у птиц, кроме того, Фабрициева сумка (бурса). В центральных органах происходит первая фаза дифференцировки лимфоцитов, независимая от присутствия антигенов. Здесь образуются достаточно зрелые лимфоциты, имеющие ряд рецепторов и маркеров на мембране, но еще физиологически неактивные, неспособные выполнять свои специфические функции.

В красном костном мозге из полипотентных стволовых клеток начинают развиваться все форменные элементы крови. На ранней стадии развития лимфоциты дифференцируются на предшественников Т и В-клеток, они ещё незрелые и морфологически неотличимые, но снабжены соответствующими маркерами.

Будущие, или пре-Т-лимфоциты выходят из красного костного мозга и через кровь попадают в тимус – вилочковую железу. Здесь они заселяют корковую зону, где активно размножаются и созревают, обучаются распознавать свои клетки, приобретают различные рецепторы и маркеры на мембранах. В этих процессах участвуют гормоны тимуса. Постепенно зрелые Т-лимфоциты переходят в мозговую зону тимуса, а оттуда – в кровеносные сосуды. Т-лимфоциты, не обладающие свойством распознавать свои и чужие клетки, подлежат уничтожению макрофагами до выхода их из тимуса в кровоток. Поэтому около 95 % Т-лимфоцитов погибают в тимусе, и только малая их часть попадает в кровоток. Этим предотвращается развёртывание иммунной реакции против собственных клеток и тканей.

Характерной особенностью тимуса является его возрастная инволюция. Уже после подсосного периода тимус начинает уменьшаться в размерах, особенно значительная атрофия наступает в период полового созревания. Хотя полностью тимус не исчезает, его значение теряется. К этому времени в организме накопилось уже достаточное количество долгоживущих клеток памяти, а регуляторные и эффекторные Т-лимфоциты пролиферируют (размножаются) в периферических иммунных органах.

У птиц пре-В-лимфоциты после выхода из красного костного мозга заселяют фабрициеву сумку, где превращаются в В-лимфоциты. У млекопитающих В-лимфоциты все стадии антигеннезависимой дифференцировки проходят в красном костном мозге. Отсюда они выходят в кровоток, имея на поверхности антитела класса IgM, и заселяют периферические иммунные органы.

Периферическими органами иммунной системы являются селезёнка, лимфатические узлы, лимфатические фолликулы, кожа. Здесь происходит активация и пролиферация лимфоцитов в результате встречи с антигенами, здесь вырабатываются и накапливаются антитела, и здесь разыгрываются иммунные реакции.

Лимфатические узлы. В корковой части лимфатических узлов находятся первичные фолликулы, содержащие центры размножения лимфоцитов и ретикулярных клеток. Корковый слой лимфатических узлов называется тимуснезависимым, так как активация и пролиферация В-лимфоцитов при введении антигена происходит здесь без участия Т-лимфоцитов.

Ниже кортикального (коркового) слоя расположен паракортикальный слой, или глубокая кора. Это – тимусзависимая зона, она атрофируется после удаления тимуса и значительно увеличивается в размере во время иммунного ответа по клеточному типу, то есть с участием Т-лимфоцитов.

В мозговой зоне лимфоузлов в процессе иммунного ответа накапливаются плазматические клетки.

Селезёнка. Лимфоидная ткань селезёнки участвует преимущественно в иммунных реакциях гуморального типа. В ней происходит обмен лимфоцитами между кровью и лимфоидной тканью, а во время иммунного ответа накапливаются плазматические клетки. Поскольку в селезёнке нет лимфатической системы, циркуляция лимфоцитов осуществляется только через кровеносные сосуды и красную пульпу.

Селезёнка осуществляет контроль за цитологическим составом крови, в ней разрушаются и удаляются из крови утратившие функциональную активность эритроциты и лейкоциты («кладбище эритроцитов»).

Лимфоидная ткань расположена вдоль пищеварительного тракта, дыхательных и мочеполовых путей, то есть в местах проникновения антигенов из внешней среды. По своим функциям она сходна с лимфатическими узлами и селезёнкой.

Кожа не является лимфоидным органом, но в коже имеется много лимфоидной ткани, скопления лимфоцитов, макрофаги – клетки Лангерганса и дендритные (ретикулярные) клетки. Указанные структуры обеспечивают защиту организма от патогенных микробов, проникших через кожный барьер, от опухолей, кожного трансплантата.

При внутрикожном введении антигена вначале развивается местная иммунная реакция. Такую местную иммунизацию в медицине и ветеринарии применяют для прижизненной диагностики ряда болезней – например, туберкулеза, а сама процедура называется туберкулинизацией. Если животное не заражено туберкулезом, в крови его отсутствуют специфические антитела и реакция на туберкулин не дает клинических признаков (отрицательная проба). Если животное больное, и в крови имеется высокий уровень антител, появляется ограниченный отёк кожи, покраснение, местное повышение температуры и болезненность, а иногда развивается и общая реакция организма (положительная проба).

Миграция (рециркуляция) лимфоцитов. В организме происходит постоянная рециркуляция лимфоцитов между центральными и периферическими органами. Из костного мозга пре-Т-лимфоциты переходят по кровеносным сосудам в тимус, затем мигрируют в лимфатические узлы и селезёнку, где заселяют тимусзависимые зоны. Оттуда они поступают в кровь или лимфу. В области капилляров и венул Т-лимфоциты проходят по межклеточным щелям через эпителиальный барьер, проникают в ткани, а затем – в лимфатические капилляры, и с током периферической лимфы заносятся в лимфатические узлы. Выйдя из лимфоузлов, лимфоциты через грудной лимфатический проток снова оказываются в крови.

Пре-В-лимфоциты из красного костного мозга через кровеносную систему переходят в селезёнку, групповые лимфатические фолликулы и лимфатические узлы, где заселяют тимуснезависимые зоны. Эти клетки мигрируют значительно в меньшей степени, чем Т-лимфоциты, но при антигенной стимуляции их подвижность усиливается в тысячи раз.

Выйдя в кровоток, часть В-лимфоцитов мигрирует в красный костный мозг, где участвует в дифференцировке стволовых клеток и отбору тех клонов, которые будут синтезировать специфические антитела.

Миграция лимфоцитов по кровеносным и лимфатическим сосудам позволяет осуществлять иммунный надзор над всеми регионами организма, его органами и тканями, создает возможность генерализации иммунного ответа и обеспечивает функционирование иммунной системы как единого целого.

 

Механизмы иммунного ответа

Иммунный ответ включает в себя распознавание антигена, активацию лимфоцитов и выполнение ими клеточных и гуморальных реакций, направленных на обезвреживание или уничтожение чужеродного материала.

Распознавание антигена осуществляют Т-лимфоциты, причём только на поверхностях клеток – или «чужих» клеток, в том числе микробных, или фагоцитов. Более эффективно для последующей активации лимфоцитов представление (презентация) антигена на поверхности макрофагов.

Под антигенпрезентацией понимают процесс поглощения антигена особыми клетками (их называют антигенпрезентирующие, А-презентирующие клетки, или А-клетки), переработку антигена и выведение наиболее значимой части антигена в соединении с ГКГС на поверхность мембраны. Только в таком виде антиген может быть распознан лимфоцитами. Одновременно А-презентирующая клетка секретирует интерлейкин-1. Эти процессы в макрофагах начинаются в месте встречи их с антигеном, и продолжаются по пути миграции макрофага к ближайшему региональному лимфатическому узлу.

Активация лимфоцитов. Т-лимфоциты распознают на мембране А-клетки измененный антигеном участок ГКГС, признают его чужеродным, в присутствии ИЛ₁ сближаются с А-клеткой.

В результате Т-лимфоцит приобретает новое качество – он становится активным киллером, хелпером, супрессором или клеткой памяти. Активированные Т_h секретируют ряд лимфокинов, активирующих В-лимфоциты и вызывающих пролиферацию определенного клона В-лимфоцитов. Кроме того, лимфокины стимулируют секрецию В-лимфоцитами IgM, а затем переключение синтеза на IgG.

Активированные Т_s угнетают превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез ими антител. В результате иммунный ответ прекращается или снижается его интенсивность, тем самым регулируется адекватность иммунной реактивности.

Для активации В-лимфоцитов также необходимы кооперативные отношения с А-презентирующей клеткой, несущей антигенную детерминанту, контакт с Т_h и интерлейкином.

Клеточные реакции иммунитета. Т_k реагируют на клеточные рецепторы главного комплекса гистосовместимости, изменённые мутацией, химическими веществами, старением или присоединением к ним чужеродного антигена. Таким образом, даже небольшие изменения ГКГС могут быть причиной превращения собственных клеток в мишени для Т-лимфоцитов. Получив помощь от Т_h, активированные Т-лимфоциты превращаются в клетки-убийцы.

Способов уничтожения мишеней у Т_k много, они весьма изощрённые. В одних случаях необходимо межклеточное взаимодействие: Т-киллер сближается с клеткой-мишенью, межклеточные щели сужаются, в это пространство Т_k выделяет лизины, проделывающие в мембране отверстия. Через бреши в мембране в клетку поступает вода и клетка разрушается.

В других случаях Т-лимфоцит выпускает отростки, образующие высокопроницаемые контакты с мембраной изменённой клетки – «поцелуй смерти». Через них в жертву вводятся лимфотоксины – вещества, повреждающие внутриклеточные компоненты клетки: монооксид азота, активный кислород, перекись водорода, свободные галогены, различные ферменты. Ещё один способ уничтожения чужой клетки – введение в неё веществ, включающих апоптоз – запрограммированную в геноме клетки программу её гибели.

После такой атаки Т_k не погибает, он может поразить несколько клеток.

Гуморальные механизмы иммунной реакции осуществляются антителами, продуцируемыми плазматическими клетками. В результате межклеточного взаимодействия и участия интерлейкинов происходит отбор тех В-клеток, которые несут на мембране иммуноглобулиновые рецепторы того же строения, что и антигенная детерминанта. Далее происходит размножение (пролиферация) клона В-лимфоцитов, трансформация их в плазматические клетки (последняя фаза клеточного цикла) и нарастание скорости секреции антител.

Если неактивированный В-лимфоцит синтезирует за час до 500 молекул иммуноглобулинов, причем, только класса М, то одна плазматическая клетка образует за такое же время более 10 миллионов молекул иммуноглобулинов, причём, различных классов, больше всего – IgG.

Уникальной особенностью антителогенеза является выработка именного того единственного типа иммуноглобулина, одного из многих миллионов вариантов, который может образовать комплекс с данным антигеном. Поскольку чужеродные клетки (например, бактериальные) несут на своей поверхности не одну, а множество антигенных детерминант, то в иммунный ответ вовлекаются многие клоны лимфоцитов и синтезируется не один вариант иммуноглобулина, а столько, сколько имелось антигенов.

Синтезированные в результате гуморального иммунного ответа антитела (иммуноглобулины) образуют комплексы с антигенами, их называют иммунными комплексами. Дальнейшая судьба иммунных комплексов различна, она зависит от вида антител, размера и количества. Иммунные комплексы могут присоединять к себе компоненты комплемента и растворяться, могут выпадать в осадок (преципитация), они могут быть захвачены фагоцитами и подвергнуться полному уничтожению. В любом случае антиген в комплексе с антителом должен быть уничтожен и элиминирован (выведен) из организма.

Таким образом, в организме возможен синтез многих миллиардов разновидностей антител, то есть человек или животные хорошо подготовлены к встрече с любым возможным антигеном. Такое разнообразие достигается многими, еще недостаточно изученными механизмами – например, путем рекомбинации генов, а также их наследственной неоднородностью в хромосомах. Антитела вырабатываются даже к таким антигенам, которые никогда ещё не существовали в природе.

В течение индивидуальной жизни используется очень небольшая часть антител. В организме образуется большое число клонов лимфоцитов, и только некоторые из них будут когда-либо участвовать в иммунной защите. Однако такая «расточительность» позволяет сохранять высокую степень готовности к возможному появлению новых инфекционных болезней, мутировавшим микроорганизмам и вирусам и новым (искусственным) антигенам.

 

Иммунологическая память

Иммунологическая память – это способность лимфоидных клеток сохранять информацию об антигене и отвечать ускоренной и усиленной реакцией на повторную встречу с тем же антигеном. Это явление основано на том, что при первой встрече с антигеном (в процессе болезни или иммунизации) в ходе иммунного ответа образуются Т- и В-клетки памяти.

Низкие дозы антигена обычно не вызывают гуморального иммунного ответа, то есть не сопровождаются выработкой антител, но приводят к образованию Т-клеток памяти. Большие дозы антигена формируют В-клетки памяти. По сравнению с пре-В-лимфоцитами, эти клетки имеют бóльшую плотность иммуноглобулиновых рецепторов на мембране.

Клетки памяти могут сохраняться в организме достаточно длительное время в покоящемся (неактивном) состоянии. Приобретенный иммунитет сохраняется от нескольких месяцев до многих лет, а при некоторых болезнях – на всю жизнь.

При повторной встрече с антигеном клетки иммунологической памяти активируются, пролиферируют и образуют множество лимфоцитов одного клона, превращающихся в плазматические клетки. В таком случае повторное заболевание протекает легче, быстрее, с меньшими клиническими признаками, или вообще не развивается. Это объясняется достаточной выработкой иммуноглобулинов, связывающих антигены в иммунные комплексы с последующим выведением (элиминацией) их из организма.